《生活大爆炸第五季》继续描绘了四位天才宅男们的搞笑日□。田纳、伦纳德和霍华德与卡蕾为科学实验的成果而兴奋，引发巨大风波。谢尔顿与艾米利亚利用航空公司退票政策前往迈阿密进行探险，但被困在一家商店中。剧集还深入探索了每个角色的人际关系，田纳与珍妮丝分手后展开新恋情，伦纳德再次试图赢回被他背叛过的普丽雅心。此外，在俱乐部中参加玩游戏比赛时懊恼不已的霍华德逐渐摆脱母亲束缚开始独立生活，并找到真爱。